10項研究、三大(dà)療法能(néng)否颠覆糖尿病“胰島素Ω≤​注射”時(shí)代？

糖尿病是(shì)21世紀全球最嚴重的(de)公共衛生σ (shēng)問(wèn)題之一(yī)。國(guó)際糖尿病聯合會✔'€ε(huì)指出，全球糖尿病成年(nián)患者的(de)數(shù)量已經從(cóng)201₩ ★3年(nián)的(de) 3.82億增加到(dào)4.15億，↔≤£預計(jì)到(dào)2040年(nián)這(zhè)一(yī)數(shù)字會(huì)£®≤增加到(dào)6.42億。

對(duì)于1型和(hé)部分(fēn)2型糖尿病患者而言，長(‌✘cháng)期注射胰島素并配合血糖監控是(shì)必須的(de)治療★♥<手段。然而，這(zhè)不(bù)僅會(huì)給患者帶來(lái)極大(dà)的(de↓σ×)痛苦，還(hái)可(kě)能(néng)會(huì)導緻低(dīγ∏×)血糖等并發症。因此，科(kē)學家(jiā)們一(y<<ī)直在嘗試多(duō)種不(bù)同的(de)途徑尋求能(néng)夠替代胰島素∞€注射的(de)治療方案。本文(wén)為(wèi)大(dà)家(jiā)盤點糖尿Ωδαγ病幹細胞療法、免疫療法、細菌療法等部分(fēn)相(xiàng)關進展。

1.幹細胞治療

Nature Medicine & Nature Biotechnol×‍∞↕ogy

本月(yuè)25日(rì)，發表在《Nature ©λMedicine》和(hé)《Nature Biotechnology》上(shàng)的✔≥(de)2篇論文(wén)中，科(kē)學家(jiā)們提供了(le)一(yī↔ λ±)種方法來(lái)實現(xiàn)胰島細胞移植。π♠>他(tā)們設計(jì)了(le)一(yī)種材料，可¶"(kě)在人(rén)類胰島細胞移植前實現(xiàn)封裝。在小(xiǎo)​ φ←鼠試驗中，這(zhè)些(xiē)封裝的(de)人(rén✘∑)體(tǐ)細胞可(kě)以在長(cháng)達六個(gè)月(yuè)的(de♠↑‍β)時(shí)間(jiān)裡(lǐ)治療糖尿病，而不€ ♥>(bù)引起免疫排斥反應。

麻省理(lǐ)工(gōng)學院化(huà)學工(gōng)程系Daniel G An÷ ↑¥derson是(shì)這(zhè)2篇論文(wén)的(de)共同通€"<(tōng)訊作(zuò)者。Anderson和(hé)他(tā)的∏✔<☆(de)同事(shì)們幾年(nián)前就(jiù)有(yλ↔®ǒu)這(zhè)樣一(yī)個(gè)想法，即将封裝的(de)胰島細胞移植作♠≤(zuò)為(wèi)一(yī)種可(kě)行(xí±ε♣'ng)的(de)治療方法。

研究發現(xiàn)，海(hǎi)藻酸鹽凝膠可(kě)以被用(y₩₹₩òng)來(lái)封裝細胞，而不(bù)影(yǐng)響它們，也(yě)允許£™¥γ諸如(rú)糖和(hé)蛋白(bái)質之類的(de)分(fēn)子(zǐ)通(tōng)過。₩§遺憾的(de)是(shì)，當海(hǎi)藻酸鹽膠囊植入靈長(₽φ≤ cháng)類動物(wù)和(hé)人(rén)類中之後，最終會(huì)在膠囊周圍形成¶ ‍瘢痕組織，從(cóng)而使設備無效。研究團隊β&決定嘗試修改海(hǎi)藻酸鹽，使其不(bù)産生(shēng)這(zh♠✔è)種免疫反應。在構建了(le)一(yī)個(gè)将近(jìn)÷↓800種藻酸鹽衍生(shēng)物(wù)的(de)文(wén)庫後，研≈₽∞ε究人(rén)員(yuán)在小(xiǎo)鼠和(hé)非人(rén)靈長(cháng)類動物ε®(wù)中進行(xíng)了(le)幾輪測試↔£™，最終選出了(le)一(yī)種叫三唑硫嗎(ma)啉二氧化(huà)碳(←σ TMTD)的(de)衍生(shēng)物(wù)∞φ。

随後，研究人(rén)員(yuán)選擇了(l↓♥‍♠e)一(yī)個(gè)具有(yǒu)強大®✔§&(dà)免疫系統的(de)小(xiǎo)鼠品系，并将封裝在TMTD的(de)人(rén)✘​類胰島細胞，植入小(xiǎo)鼠腹腔一(yī)個(gè)稱為(wèi)腹腔內(nèi)空(k&>‌ōng)間(jiān)的(de)區(qū)域。在植入之後，細♣£胞立即開(kāi)始生(shēng)産胰島素，以響應血糖水(shuǐ)‍ ≈±平，并能(néng)夠在研究期間(jiān)(1δ×♦74天)使血糖處于控制(zhì)之下(xià)。

Cell

之所以将上(shàng)述研究歸類于幹細胞治療，是(shì)因為(w>≤èi)研究中使用(yòng)的(de)胰島細胞是(shì)由人(rén)類♥∞≤胚胎幹細胞産生(shēng)的(de)。2014年(nián♥‍∏∞)10月(yuè)9日(rì)，發表在《細胞》雜(zá)志(zhì)上(shàng)的ε∑↕(de)一(yī)項研究中，哈佛大(dà)學的(de)Douglas Mel©ε↔→ton團隊成功找到(dào)了(le)一(yī)種可(kě)以将人¥'(rén)類胚胎幹細胞轉化(huà)成可(kě)産生(shēng)和(hé)釋放(fàn&≥<φg)胰島素的(de)β細胞的(de)方法。

Douglas Melton教授的(de)兒(ér)子(zǐ)在還(hái)是(shìβ♦σ&)嬰兒(ér)的(de)時(shí)候就(jiù)被診斷出糖尿病，他(​ φtā)的(de)女(nǚ)兒(ér)在14歲時(shí)也(yě)被診斷出₩↕₽∑糖尿病。他(tā)說(shuō)：“我們的(de)研究有(yǒu)望在1'‍Ω♣0天內(nèi)治療糖尿病，這(zhè)項 ×≤<突破對(duì)治療糖尿病這(zhè)樣的(de)慢(màn)性疾病是(shì)前所未有(yǒu∑βπ←)的(de)。” 現(xiàn)在，研究人(rén)員(yuán)計(jì)劃在非人(↕λγ∏rén)類的(de)靈長(cháng)類動物(wù)中進一(yī₩←₽)步測試他(tā)們的(de)新材料，并最終在糖尿病患者中進行(xí§≈×λng)臨床試驗。

Stem Cell

2015年(nián)4月(yuè)23日(rì)，在線發表在《Stem Cellσ↔<→》雜(zá)志(zhì)上(shàng)的(de)一(yī)項研究發現(x$‌÷‍iàn)，在糖尿病傾向小(xiǎo)鼠(非肥胖糖尿病小(xiǎo)鼠)進行(xíng)的(dλ↕e)臨床前試驗中，研究人(rén)員(yuán)發現(xiàn)，靜(j♣♦≈φìng)脈注射骨髓間(jiān)充質幹細胞(MSCs)可(kě)通×≥β(tōng)過降低(dī)小(xiǎo)鼠血液中的(de)血糖水(shuǐ)平來(l≥≤♣ái)抑制(zhì)胰腺損傷，但(dàn)是(shì)這'↕• (zhè)些(xiē)效果是(shì)暫時(shí)和(hé)有(yǒu)限的¶∏(de)。

科(kē)學家(jiā)們推測，如(rú)果$∞₽✘更多(duō)的(de)MSCs被填充到(dào)胰島中，那(nà∑φ‌​)麽更多(duō)的(de)胰島可(kě)幸免于免疫破壞，從(cóng)而産生(shēng)​ ≠一(yī)個(gè)更完整的(de)糖尿病逆轉。MSCs通(tōng)常缺乏一(yī)個(g←λλ≈è)關鍵的(de)細胞表面粘附分(fēn)子(zǐ)，稱為(wèi)HCELL，它可(kě)介導血♦©≈£液中細胞到(dào)組織炎症部位的(de)歸巢。為(σ★γ£wèi)了(le)将MSCs靜(jìng)脈注射到(dào)免疫攻擊的(de♦$)位點，研究小(xiǎo)組設計(jì)了(le)HCELL歸巢分(fēn)子(zǐ)，以∏♠™♦将它們引向發炎的(de)胰島。結果表明(míng)，給糖尿病小(xiǎo)鼠使用( ☆yòng)裝載HCELL的(de)MSCs後血糖水(shuǐ)平持續正常。

Stem Cell Reports

2015年(nián)3月(yuè)19日(rì)，發表♦€$在《Stem Cell Reports》雜(zá)志(zhì)上(↓±shàng)的(de)一(yī)項研究證實，結合人(rén)類幹細胞移植和(hé)降糖∑"÷¥藥物(wù)可(kě)以非常有(yǒu)效地(d↓'ì)改善2型糖尿病小(xiǎo)鼠模型的(de)體(tǐ)重及糖代謝(Ω₹xiè)。

首先，研究人(rén)員(yuán)喂給小(xiǎo)鼠高(gāo)脂飲食誘導出了(l∏₩>≤e)肥胖、對(duì)胰島素反應性下(xià)降以及高(gāo)血糖₩"¶π——2型糖尿病的(de)特征。随後給小(xiǎ"↕$o)鼠移植了(le)源自(zì)人(rén)類胚$×胎幹細胞的(de)封裝胰腺祖細胞。這(zhè)些(xiē)移植細胞發育成了(l£•€∞e)分(fēn)泌胰島素的(de)β細胞，從(cóng)而改善了(le)胰島素敏感性和(γ<≠hé)葡萄糖代謝(xiè)。此外(wài)，幹細胞移植結α✔合現(xiàn)有(yǒu)的(de)降糖藥物(wù)可(kě)以讓小(xiǎo​$)鼠快(kuài)速減重，相(xiàng)比于單一(yī)療法更顯著β↕$≈地(dì)改善了(le)葡萄糖代謝(xiè)。

相(xiàng)比于胰腺祖細胞，較為(wèi)成熟的(de)胰島素生(shēng)成細胞←​有(yǒu)潛力以較低(dī)劑量、更快(kuài)速改善地(dì)糖尿病≠✘症狀。未來(lái)，研究人(rén)員(yuán)将→φ利用(yòng)他(tā)們的(de)2型糖尿病小(x≤☆$iǎo)鼠模型進一(yī)步測試移植胰島素生(s→≤♥≤hēng)成細胞的(de)療效。

PLOS ONE

2015年(nián)1月(yuè)28日(rì)φ←★​，發表在《PLOS ONE》雜(zá)志(♣β☆φzhì)上(shàng)的(de)一(yī)項研究中，美(měi)國₹λ​(guó)愛(ài)荷華大(dà)學的(de)研究人(rén)員(y"¥<λuán)利用(yòng)人(rén)類皮膚細胞制(zhì)備了(le)響應葡萄糖的(de)人(r₽∞≥✘én)類胰島素分(fēn)泌細胞，并使糖尿病小(xiǎo)鼠的(de)血糖水(shuǐ)平≥♣‌₩恢複正常。

在小(xiǎo)鼠研究中，胰島素分(fēn)泌細胞被放(fàng)置在腎髒膠囊€✔(包圍著(zhe)腎髒的(de)一(yī)個(gè)薄層)的(de)下(x‌πià)面，在那(nà)裡(lǐ)它們發育成一(yī)個(gè)器(qì)官φα樣的(de)結構，具有(yǒu)自(zì)己的(de)血液供應。 ≈ε∏這(zhè)種新的(de)“器(qì)官”可(kě)♥✔分(fēn)泌胰島素，并在幾個(gè)月(yuè)的(de)時(shí)間(jiα≥λān)內(nèi)逐漸糾正了(le)糖尿病小(₹✔¶<xiǎo)鼠的(de)血管水(shuǐ)平♣§。此外(wài)，在小(xiǎo)鼠血糖恢複正常之後，血糖水(shuǐ)平一(yī)直都(d γ♥ōu)保持穩定。

2.免疫療法

Science Translational Medicine

2015年(nián)11月(yuè)25日(rì)，發布在《Science Transl'←ational Medicine》雜(zá)志(zhì)上(₹↕ £shàng)的(de)一(yī)項研究中，科(kē)學家(jiā)們對(duì)一(yσ¶>ī)種新形式的(de)1型糖尿病(T1DM)免疫療法在美(m♣ ěi)國(guó)開(kāi)展了(le)第一(yī↔¥↔‌)個(gè)安全試驗。I期臨床試驗中，患者在接受多(duō)©±±♦達26億個(gè)細胞的(de)回輸後，不(bù)僅沒有(yǒu)造♠✔₩β成嚴重副作(zuò)用(yòng)，而且這(zhè)些(xiē)細胞能→≈≠(néng)在患者體(tǐ)內(nèi)存在至少(shǎo)一(yī)年(nián)時(¥¥$βshí)間(jiān)。

在這(zhè)項研究中，科(kē)學家(jiā)們利用(yòng)患者自(zì)身(sh<•↑ēn)的(de)調節性T細胞(Tregs)，可(kě)減輕免疫系統對(duì)胰島素生(shε₩ēng)成細胞的(de)破壞，同時(shí)不(bù)損害✔‍免疫系統抵抗感染的(de)能(néng)力。試驗中14£‌λ✔名18歲至43歲的(de)患者被分(fēn)成4組，接受↑↔÷一(yī)次數(shù)量不(bù)等的(de)自(zì)體(tǐ)Tre ✔↔€gs注射，其中數(shù)量最少(shǎo)的(de)是(shì)500萬個(gè)Tregs，•↓最多(duō)的(de)是(shì)26億個(gè)Tregs。結果顯示，4♥$ "組患者全都(dōu)耐受性良好(hǎo)，而且多(duō)達25%的(de)細胞過€ ≠了(le)一(yī)年(nián)還(hái)能(néng)在患者體(tǐ)內(nè &i)檢測到(dào)。

Nature

另一(yī)項與Tregs相(xiàng)關的(de)研究于2015年(±π•nián)11月(yuè)18日(rì)發表在《Nature》雜(zá)志(zhì)上(sh∏☆↕àng)。研究人(rén)員(yuán)比較了(le)健'£康小(xiǎo)鼠、罹患肥胖相(xiàng)關糖尿病的(de)小(xiǎo)鼠和(hé)罹患年(↑↑★₩nián)齡相(xiàng)關糖尿病的(de)小(xiǎo)鼠的(de)免疫系統。他(tā)們發現σ∏&(xiàn)，罹患年(nián)齡相(xiàng)關糖尿病♥φ≠的(de)小(xiǎo)鼠脂肪組織內(nèi)有(yǒu)著(zhe)異常高(gāo)水(shu£‍₹→ǐ)平的(de)調Tregs。

論文(wén)的(de)第一(yī)作(zuò)者Sagar Bapat解釋說(shuō)&₽β，通(tōng)常Tregs幫助抑制(zhì)炎症。但(₩≤ dàn)這(zhè)項研究表明(míng)，但(dàn)随著(zhe)年(nián)齡的(>∏←de)增長(cháng)，Tregs逐漸在脂肪"♦→Ω內(nèi)累積。如(rú)果這(zhè)些(xiē)細胞達到(dào)臨界點，即它們₽∑δ×完全阻斷脂肪組織中的(de)炎症時(shí)，它們可(kě)以造成脂肪沉積，在機(δλ♥jī)體(tǐ)一(yī)些(xiē)看(kàn)不(bù)λ ✘♦見(jiàn)的(de)區(qū)域內(nèi)包括肝±•髒中累積，導緻胰島素抵抗。

當科(kē)學家(jiā)們通(tōng)×π✘過靶向這(zhè)些(xiē)免疫細胞需要(yào)的(de× ₩♦)一(yī)種分(fēn)子(zǐ)來(lái)阻止Tregs細胞在脂肪中累積時(shí)，∑←小(xiǎo)鼠不(bù)再在老(lǎo)年(nián)時(shí)形成4型糖尿病。由于通φ↓♣ε(tōng)常人(rén)們認為(wèi)Tregs有(yǒu)益 'π₹于身(shēn)體(tǐ)，這(zhè)一(yī)結π↕•↔果有(yǒu)些(xiē)令人(rén)意外(wài)。λ™♣∞

Scientific Reports

2015年(nián)7月(yuè)30日(rì)發表在《Scientific R∏∏eports》雜(zá)志(zhì)上(shàng)一(yīβ↓)項研究中，烏普薩拉大(dà)學的(de)科(kē)學家‌×(jiā)們研究了(le)Tregs在1型糖尿病小(xiǎo)鼠模型中的(de)作(zβ←uò)用(yòng)。結果表明(míng)，Tregs可(kě)通(tōng)過産生γ©(shēng)促炎性破壞蛋白(bái)(而不(bù)是(shì)T1D情況下(xià)的(de)保≤₩α護性抗炎蛋白(bái)，如(rú)IL-35)，改變它們的(de)功能(néng)。

論文(wén)通(tōng)訊作(zuò)者兼第一(δπβ&yī)作(zuò)者Kailash Singh博士說(s​÷huō)：“這(zhè)表明(míng)，這(zhè)些(xiē)好(hǎo)的φ♥(de)細胞在1型糖尿病的(de)早期發展過♠λ≤ 程中變壞了(le)，因此我們的(de)免疫細胞會(huì)破壞∑ >β細胞。”此外(wài)，研究發現(xiàn)，與健康人(rén)相(÷₹xiàng)比，IL-35的(de)濃度在1型糖尿 ✔∞✔病患者中較低(dī);表明(míng)，IL-35可(kě)能(néng)在人(rén)類1型≈±‍¶糖尿病中發揮了(le)至關重要(yào)的(de)作(zuò)用(y γ÷₽òng)。

研究人(rén)員(yuán)表示，這(zhè)是(shì)首次有(yǒu)研究表明(míng)，∏γIL-35可(kě)以在兩種不(bù)同的(de)小(xiǎo)鼠模型中，逆轉已确診的(de₽ε )1型糖尿病。同時(shí)，研究闡明(míng)了(le)一(yī)種新φλφ★的(de)機(jī)制(zhì)：Treg↕₽‌®s在自(zì)身(shēn)免疫性疾病中如(rú±¥ ')何改變它們的(de)命運。

3.細菌治療

Cell Host & Microbe

2015年(nián)2月(yuè)11日(rì)，發表在《Cel×≠÷l Host & Microbe》上("‌₽shàng)的(de)一(yī)項研究中，來(β€lái)自(zì)一(yī)項對(duì)33名從(cóng)基因方面被認定患糖尿≈€∏病風(fēng)險更高(gāo)的(de)芬蘭嬰兒(ér)開(kāi)展的(de)為(wèi""™)期3年(nián)分(fēn)析研究。到(dào)3歲時(shí)，這(zhק₹↔è)些(xiē)兒(ér)童中有(yǒu)4名患上(shàng‍✘®)糖尿病。

來(lái)自(zì)美(měi)國(guó)馬薩諸塞州總醫(£πyī)院的(de)Ramnik Xavier及其團隊發現(xiàn₹&¶)，這(zhè)4名兒(ér)童腸道(d≈βεào)內(nèi)的(de)菌群範圍相(xiàng)對(duì)較窄，細菌類型通($∏ε₩tōng)常比其他(tā)未患糖尿病兒(ér)童少(shǎo)25%左φ↑右。同時(shí)，他(tā)們擁有(yǒu)更多(duō)會(huì)引發腸↔↑<道(dào)炎症的(de)細菌類型，而這(zhè)正是(shì)I型糖尿病可φ ≤ (kě)能(néng)發生(shēng)的(de)前ε±☆↔奏。不(bù)過，研究人(rén)員(yu↑₩♣±án)發現(xiàn)，盡管隻有(yǒu)4名兒(ér)童患上(shàng)→ α®糖尿病，但(dàn)還(hái)有(yǒu)11名開(kāi)始産生(shēng)'÷β¶自(zì)身(shēn)抗體(tǐ)。這(zhè)表明(míng)保持微(wēi)生(shēng)δ♥∞•物(wù)組的(de)穩定或許是(shì)預防糖尿病的(de)一(yī)種 ∑方式。

Diabetes

2015年(nián)1月(yuè)27日(rì)，發表在《Diabeφγtes》上(shàng)的(de)一(yī)項研究中，來(lái)自  ↕(zì)康奈爾大(dà)學的(de)Joh↕₽n March及其團隊獲取了(le)在某些(xiē)益生(shēβ≈ng)菌酸奶中發現(xiàn)的(de)加氏乳杆菌，并将其與能(néng)産生(shēngγ )一(yī)種名為(wèi)胰高(gāo)血糖素樣肽-1(GLP-1)的(d♥☆'e)人(rén)類基因組合。

在患糖尿病小(xiǎo)鼠的(de)腸道(dào)內(nèi)，研↕ >₽究人(rén)員(yuán)發現(xiàn)，GLP-1觸發一(yī)些(xiē)腸道(d∞‍♦ ào)細胞變成更像那(nà)些(xiē)在胰腺中産生(shēng)胰島素的(de)÷÷細胞。在連續3個(gè)月(yuè)每天“服用(yòng)”這(zhè)"∑§>種細菌後，小(xiǎo)鼠的(de)血糖水(shuǐ)平比對(duì)照(zhào)組下(x£÷λ≥ià)降了(le)30%。對(duì)于這(zhè)種乳酸杆菌也(yě)會(huì)在人(réΩπ₩♠n)體(tǐ)內(nèi)奏效，March非常樂(yuè)觀。他(tā)們的(de)&π<目标是(shì)研制(zhì)一(yī)種含有(yǒu)β∏×該細菌的(de)藥片，供I型和(hé)II型糖尿病患者日(rì)常服用₩≠λ(yòng)。March認為(wèi)，這(zh'Ω≈è)種藥物(wù)兩年(nián)之內(nèi)便可(☆✘✔kě)面世。